Monitorización terapéutica de linezolid en el paciente cirrótico

El Servicio de Farmacia del Hospital del Mar, consiguió el premio a la mejor comunicación oral en el pasado Congreso Europeo de Farmacia Hospitalaria organizado por la EAHP (Asociación Europea de Farmacéuticos de Hospital). La Dra. Xènia Fernández, residente de nuestro servicio, se alzó con el galardón tras presentar el trabajo titulado ‘Dosificación de linezolid en pacientes con cirrosis hepática: riesgo de toxicidad de la dosis estándar’. El estudio ganador está firmado además por los doctores Sonia Luque, Daniel Echeverría, Javier Martínez, Elena González, Jaume Barceló, Rosana Muñoz, Francisco Álvarez y Santiago Grau.

Según declara Xenia, «la presentación de los resultados de este estudio ha supuesto un gran reto a nivel personal. El hecho de poder exponer el trabajo realizado por un equipo altamente cualificado y defenderlo frente a la comunidad científica ha sido muy enriquecedor».

Además, el premio «es el reconocimiento al trabajo colectivo de nuestro servicio, y a la vez representa un gran impulso a una de las áreas más importantes del servicio de farmacia del Hospital del Mar. Todo el equipo estamos muy orgullosos de que nuestro trabajo se haya visto reconocido a nivel internacional».

Farmacocinética en el Hospital del Mar

En el año 2007 se creó la Unidad de Farmacocinética y Farmacodinamia (PK/PD) Clínica de determinación de niveles de fármacos antimicrobianos (Therapeutic Drug Monitoring (TDM)) en plasma y otros fluidos biológicos mediante técnicas de cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) en el Servicio de Farmacia del Hospital del Mar.

La gran variabilidad de antimicrobianos que podemos monitorizar nos ha permitido profundizar en el conocimiento de su PK/PD, en especial en pacientes pertenecientes a poblaciones especiales o con infecciones graves o complicadas. El objetivo final es optimizar los tratamientos antimicrobianos para mejorar los resultados clínicos de los pacientes y prevenir la aparición de resistencias bacterianas.

Experiencia sobre la farmacocinética de linezolid

Uno de los antibióticos más estudiados por nuestro grupo es linezolid, un antibiótico de la familia de las oxazolidinonas, que presenta una farmacocinética impredecible y errática.

La monitorización de los niveles de linezolid se inició ya en el año 2010. La experiencia acumulada a lo largo de estos años nos ha permitido ampliar enormemente el conocimiento sobre su PK y toxicidad. Según la información que consta en la ficha técnica del producto, linezolid debe administrarse a una dosis estándar de 600 mg/12h a todo tipo de pacientes, independientemente de su función renal o hepática. Sin embargo, datos procedentes de estudios recientes han demostrado que linezolid presenta una elevadísima variabilidad interindividual que puede comprometer su eficacia clínica o aumentar el riesgo de toxicidad asociado, especialmente en el caso de pacientes pertenecientes a poblaciones especiales.

Un ejemplo de ello es el paciente crítico, en el que se ha observado que una elevada proporción no lograría alcanzar niveles plasmáticos óptimos de linezolid con las dosis recomendadas actualmente, hecho que supondría un mayor riesgo de fracaso terapéutico (1). El caso contrario serían los pacientes con alteraciones de la función renal los cuales presentan un mayor riesgo de presentar niveles supraterapéuticos y, en consecuencia, un mayor riesgo también de presentar toxicidad, en especial de carácter hematológico (2,3). De hecho, niveles elevados en plasma de linezolid se han relacionado con una mayor frecuencia de trombocitopenia (2,3,4).

Sin embargo, hay otros grupos poblacionales en los que la PK del linezolid está mucho menos estudiada como es el caso del paciente cirrótico.

Estudio de la farmacocinética, eficacia y seguridad de linezolid en el paciente cirrótico

Por este motivo nos planteamos realizar este trabajo cuyo objetivo fue estudiar la farmacocinética, eficacia y seguridad de linezolid en el paciente cirrótico. Para ello se diseñó un estudio prospectivo de casos-controles con una relación de 1:1 que se llevó a cabo en nuestro hospital desde enero de 2015 a junio del 2017.

Durante este tiempo se incluyeron un total de 26 pacientes con distintos grados de cirrosis (Child Pugh A, B y C) que emparejaron con 26 casos atendiendo a su género, edad, peso corporal actual, estado de función renal y comorbilidades. Todos los pacientes incluidos recibieron la misma dosis de linezolid, que fue la recomendada en ficha técnica de 600 mg/12h.

En todos ellos se monitorizaron los niveles plasmáticos valle de linezolid, tal y como se realiza de manera rutinaria a los pacientes pertenecientes a poblaciones especiales dentro del programa de TDM de antimicrobianos de nuestro hospital. Adicionalmente, se recogieron datos de eficacia clínica y de toxicidad asociada al tratamiento.

Al comparar los datos farmacocinéticos entre casos y controles se observó que los pacientes cirróticos alcanzaron unos niveles valle en el estado estacionario muy superiores a los pacientes del grupo control. De hecho, en un 80% de los que presentaron cirrosis los niveles de linezolid se situaron por encima del margen terapéutico recomendado (2-10 mg/L) (5) mientras que esta situación no sucedió en ninguno de los pacientes control. Además, un tercio de los pacientes controles presentó niveles infraterapéuticos, hecho que no sucedió en ninguno de los pacientes cirróticos.

Cabe destacar que la eficacia clínica de linezolid en pacientes cirróticos fue mayor que en los controles, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística. Una posible explicación podría ser la menor frecuencia de pacientes con niveles bajos entre los cirróticos.

Otro dato destacable es la presencia de toxicidad hematológica. A pesar de que la frecuencia de anemia o trombocitopenia al final del tratamiento fue similar entre ambos grupos, la presencia de pacientes con recuento de plaquetas < 100.000/mm3 fue muy superior en el grupo de cirrosis y se observó una tendencia a una mayor frecuencia de discontinuación del tratamiento con linezolid en este grupo como consecuencia de los efectos adversos hematológicos.

Cirrosis hepática: un factor a tener en cuenta en la dosificación de linezolid

Según nuestro conocimiento, este es el primer estudio que evalúa la PK, la eficacia y la toxicidad de linezolid en una serie de pacientes con diferentes grados de cirrosis hepática. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto las importantes diferencias en la exposición plasmática a linezolid entre pacientes con o sin cirrosis hepática que reciben la dosis estándar recomendada. Así, la presencia de cirrosis hepática parece ser un factor importante que se debería considerar a la hora de dosificar este antibiótico y pone en evidencia la necesidad de realizar estudios futuros que evalúen la farmacocinética de linezolid con otros regímenes de dosis en este grupo poblacional.

Por otro lado, la monitorización de los niveles plasmáticos de esta oxazolidinona sería una estrategia de gran utilidad para evitar la obtención de concentraciones supraterapéuticas, potencialmente tóxicas. En este campo, el farmacéutico hospitalario, experto en farmacocinética clínica, tendría un papel esencial en la optimización de estos tratamientos con el objetivo final de mejorar las tasas de curación clínica, prevenir la aparición de resistencias bacterianas y reducir la toxicidad asociada.

 

Referencias:

(1)  Taubert M, Zander J, Frechen S, Scharf C, Frey L, Vogeser M, Fuhr U, Zoller M. Optimization of linezolid therapy in the critically ill: the effect of adjusted infusion regimens. J Antimicrob Chemother 2017; 1;72(8):2304-2310.

(2) Matsumoto K, Takeshita A, Ikawa K, Shigemi A, Yaji K, Shimodozono Y, Morikawa N, Takeda Y, Yamada K. Higher linezolid exposure and higher frequency of thrombocytopenia in patients with renal dysfunction. Int J Antimicrob Agents. 2010;36(2):179-81

(3) Tsuji Y, Hiraki Y, Matsumoto K, Mizoguchi A, Kobayashi T, Sadoh S, Morita K, Kamimura H, Karube Y. Thrombocytopenia and anemia caused by a persistent high linezolid concentration in patients with renal dysfunction. J Infect Chemother. 2011 17(1):70-5

(4) Cattaneo D, Orlando G, Cozzi V, et al. Linezolid plasma concentrations and occurrence of drug-related haematological toxicity in patients with Gram-positive infections. Int J Antimicrob Agents 2013; 41: 586–9.

(5) Zoller M, Maier B, Hornuss C, et al. Variability of linezolid concentrations after standard dosing in critically ill patients: a prospective observational study. Crit Care 2014; 18: 148.

 

Entrada elaborada por:

Sonia Luque Pardos

Farmacéutica adjunta especialista en Farmacia Hospitalaria

Servicio de Farmacia. Unidad de Farmacocinética y Farmacodinamia (PK/PD) Clínica

Hospital del Mar (Consorci Mar Parc de Salut de Barcelona)