Variables subrogadas en los ensayos clínicos intervencionistas… ¿todo claro?

Es importante que tengamos pruebas sólidas de si un tratamiento es beneficioso o perjudicial. Estas pruebas deben venir de ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad que evalúen directamente cómo afecta el tratamiento a variables de interés (para pacientes, profesionales sanitarios,…), como por ejemplo la mortalidad por cualquier causa. A veces, para entender completamente estos efectos, se necesitan ensayos con muestras de gran tamaño, que duren mucho tiempo y de costos elevados.

Aunque en la evaluación de tratamientos en el entorno regulatorio se ha vuelto cada vez más común aceptar la observación de cambios en algo medible (como un biomarcador) como indicador de cómo está funcionando un tratamiento, no se ha prestado suficiente atención al uso de resultados intermedios como señales sustitutas o criterios de valoración subrogados en este tipo de ensayos de intervención.

Recientemente Ciani et al. han publicado un trabajo de reflexión acerca de la idoneidad de utilizar variables intermedias como resultado principal de un ensayo clínico (EECC). Para ello, realizaron una revisión de la literatura y posteriormente un estudio Delphi en el que participaron médicos, investigadores, pacientes, editores de revistas, reguladores, etc. Este estudio se realizó como parte del desarrollo de la guías CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) y SPIRIT (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials) para su adaptación a los EECC que utilizan este tipo de variables como resultado principal. Su objetivo fue investigar cómo definen e interpretan el concepto de variable subrogada cada uno de los agentes involucrados en la investigación, registro o utilización de medicamentos.

El estudio concluyó que, actualmente, hay inconsistencia en cuanto a la definición e interpretación de las variables subrogadas. Tradicionalmente se han considerado como tales los biomarcadores (p. ej., colesterol HDL, presión arterial, respuesta tumoral). Sin embargo, el concepto de variable subrogada en los EECC es potencialmente más amplio, utilizándose medidas de función o síntomas (p. ej., frecuencia de anginas, tolerancia al ejercicio) como sustitutos de las variables finales (por ejemplo, mortalidad por cualquier causa).

En este trabajo se encuentra una falta de consenso entre las partes interesadas sobre la aceptación e interpretación de estos resultados intermedios en los ensayos como sustitutos de los criterios de valoración o resultados finales. En la encuesta, los pacientes y los expertos en evaluación de tecnologías sanitarias estaban más a favor de considerar los resultados intermedios como criterios de valoración subrogados que los médicos y reguladores.

A continuación, en la figura, se presentan las conclusiones de los autores en cuanto a qué es (y qué no) una variable subrogada.

Figura (Modificada de Ciani et al.): Marco propuesto para la definición e interpretación de criterios de valoración sustitutos en ensayos clínicos intervncionistas.

REFERENCIAS

Ciani O, Manyara AM, Davies P, Stewart D, Weir CJ, Young AE, Blazeby J, Butcher NJ, Bujkiewicz S, Chan AW, Dawoud D, Offringa M, Ouwens M, Hróbjartssson A, Amstutz A, Bertolaccini L, Bruno VD, Devane D, Faria CDCM, Gilbert PB, Harris R, Lassere M, Marinelli L, Markham S, Powers JH, Rezaei Y, Richert L, Schwendicke F, Tereshchenko LG, Thoma A, Turan A, Worrall A, Christensen R, Collins GS, Ross JS, Taylor RS. A framework for the definition and interpretation of the use of surrogate endpoints in interventional trials. EClinicalMedicine. 2023 Oct 17;65:102283. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102283. PMID: 37877001; PMCID: PMC10590868.