Los nuevos fármacos orales para la artritis reumatoide (tofacitinib, baricitinib) son más cómodos de administrar que los biológicos, pero ello no quiere decir que estén exentos de efectos adversos. Nuestro caso pone de manifiesto el aumento en el riesgo de infecciones y el importante papel del farmacéutico hospitalario en la detección y solución de este problema en la consulta de atención farmacéutica. Esperemos que sea de vuestro interés.

Presentación del caso y antecedentes

Mujer de 76 años con artritis reumatoide y osteoporosis de 20 años de evolución en tratamiento con tofacitinib oral 5 mg cada 12 horas que acudió a la consulta de atención farmacéutica de pacientes externos. Durante la entrevista clínica, la paciente comentó la aparición de un sarpullido en el cuello y detrás de la oreja. A simple vista se observaron vesículas con enrojecimiento. Ante la sospecha de herpes zóster se decidió derivar a urgencias para exploración y diagnóstico definitivo.

Enfermedad actual y tratamiento

Artritis reumatoide APCC (anticuerpos antipéptidos citrulinados) positiva y FR (factor reumatoide) positivo de 20 años de evolución. Como tratamientos biológicos previos ha recibido:

• Etanercept
• Adalimumab
• Rituximab
• Tocilizumab
• Abatacept

Actualmente recibe fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) orales, analgésicos y tratamiento para la osteoporosis:

Descripción del problema

Durante la entrevista clínica el farmacéutico preguntó acerca de los efectos adversos, refiriendo la paciente la aparición de unas vesículas asociadas a picor y dolor en la base inferior del cuello y la zona posterior de la oreja. Era llamativa la localización y su distribución, ya que parecían lesiones típicas de herpes zóster, pero en una zona poco habitual. Ante estos hallazgos, la edad del paciente, las características del fármaco y las posibles complicaciones se decidió derivar a urgencias para exploración y se notificó al reumatólogo de referencia.

En urgencias se valoraron las lesiones describiéndose como lesión eritematosa vesiculosa en la zona clavicular que se extendía hasta región retroauricular con distribución metamérica de 72 horas de evolución. Se realizó el diagnóstico de herpes zóster. Se instauró tratamiento oral con brivudina 125 mg cada 24 horas oral durante 7 días y se suspendió el tratamiento con tofacitinib. Tras el tratamiento antiviral y la interrupción del inmunosupresor se constató recuperación completa de la lesión sin presencia de neuropatía. En la siguiente consulta en reumatología se reanudó el tratamiento con tofacitinib.

Discusión

Tofacitinib es un fármaco aprobado para el tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR). Aunque no se trata de un fármaco biológico, tiene múltiples efectos inmunomoduladores, inhibiendo principalmente las enzimas JAK1, JAK2 y JAK3. Este fármaco, junto con baricitinib, supone una nueva línea de tratamiento de la AR que se añade a los fármacos ya existentes (figura 1). Tofacitinib puede considerarse una alternativa en pacientes con respuesta inadecuada a FAMEs o Anti-TNF. Los estudios disponibles no evidencian una clara ventaja de tofacitinib frente a otros fármacos biológicos en pacientes no respondedores. En nuestro caso, la paciente había fracasado a numerosos fármacos biológicos previos, por lo que tofacitinib constituía una de las pocas alternativas disponibles.

Figura 1. Mecanismo de acción de los diferentes fármacos antireumáticos. Smolen et al.⁶

A pesar de que en los ensayos clínicos fase III la incidencia de efectos adversos es generalmente comparable a la de otros fármacos biológicos para la AR, se ha reportado recientemente en varios estudios post-comercialización una mayor incidencia de casos de reactivaciones virales en pacientes tratados con tofacitinib. Entre los patógenos más frecuentes estarían el virus de la varicela-zoster (VVZ), el Virus Herpes Simplex (VHS), Hepatitis B (VHB) y tuberculosis (TBC)². Las complicaciones relacionadas con el VVZ son responsables de gran morbilidad, por ejemplo, causando síndromes de dolor crónico debilitante, que adicionalmente a la patología de base, pueden originar serios problemas de incapacidad en los pacientes con AR. En un estudio reciente de 2.526 pacientes en tratamiento con tofacitinib frente a otros pacientes en tratamiento con diversos fármacos biológicos se concluyó que el riesgo de reactivación del VVZ era aproximadamente el doble en los pacientes tratados con tofacitinib [HR 2.01, 95% CI 1.40 a 2.88, en comparación con abatacept]³.

El virus de la varicela-zoster o herpesvirus humano tipo 3 tiene simetría icosaédrica, ADN bicatenario, presencia de envoltura y el reservorio es humano. El Herpes Zoster (HZ) es una infección generada por la reactivación del virus en el ganglio de una raíz dorsal que origina cambios en la sensibilidad cutánea y/o dolor y erupción vesicular en el dermatoma correspondiente. Se observa con más frecuencia en ancianos o en pacientes con depresión de la inmunidad celular.

En pacientes con herpes oftálmico y aquellos casos que cursan con dolor moderado o importante, la infección puede tratarse con antivirales por vía oral durante 5 o 7 días: Aciclovir 800 mg cada 4 horas, valaciclovir 1 g cada 8 horas o famciclovir 500 mg cada 8 horas. La terapia oral es suficiente para el tratamiento inicial de herpes zoster no complicado, a no ser que exista evidencia de enfermedad complicada. La decisión de utilizar uno u otro se basa principalmente en su posología. Se prefiere famciclovir y valaciclovir ya que la frecuencia de administración es menor que aciclovir⁴.

Brivudina a dosis de 125 mg administrada cada 24 horas es otra alternativa restringida al tratamiento del HZ en adultos inmunocompetentes. Además, presenta un perfil de seguridad inferior al resto de antivirales utilizados para el tratamiento del herpes zoster debido a las potenciales interacciones con otros medicamentos⁵.

Llama la atención la utilización de brivudina en nuestro caso, tratándose de una paciente en tratamiento con metotrexato. Una evaluación global del tratamiento del paciente es esencial para evitar potenciales interacciones y complicaciones y optimizar la farmacoterapia.

El tratamiento del HZ debe iniciarse dentro de las primeras 72 horas de la aparición del exantema y una de sus complicaciones más frecuentes es la neuralgia postherpética, que puede tratarse con lidocaína al 5-10% o capsaicinas tópicas, gabapentina, pregabalina, carbamazepina o la asociación de nortriptilina con desipramina⁶.

El mecanismo por el cual tofacitinib influye en la reactivación del HZ no está claro. La inmunidad celular juega un papel importante en el control del virus HZ, por lo que los pacientes con disminución de la función de los CD4 están sujetos a un alto riesgo de reactivación². En nuestro caso, la adición de metotrexato al tratamiento pudo suponer un riesgo adicional de reactivación del virus HZ y, por tanto, el balance beneficio-riesgo de iniciar la terapia con tofacitinib frente a otros fármacos biológicos debe ser evaluado de forma individualizada. La vacunación frente a HZ en pacientes que van a ser expuestos a este fármaco podría ser una estrategia de prevención importante, aunque el papel de la vacuna sigue estando sujeto a estudio³.

El efecto adverso fue notificado al Centro Autonómico de Farmacovigilancia. A fecha de 9 de marzo de 2019 se habían registrado un total de 1.165 reacciones adversas de tipo infección por HZ para tofacitinib en la base de datos de la Organización Mundial de la Salud, VigiBase®⁸. La vigilancia post-comercialización es imprescindible para complementar los datos de seguridad recogidos en los ensayos pivotales, por lo que la implicación y el compromiso del farmacéutico y del resto de profesionales sanitarios en la notificación de reacciones adversas resulta esencial.

Conclusiones

– Los nuevos fármacos para el tratamiento de la artritis reumatoide, aun no siendo fármacos biológicos como tal, también pueden originar efectos adversos de tipo inmunológico, pudiendo comprometer el sistema inmunitario.

– Durante la entrevista inicial, el farmacéutico ha de informar al paciente del tipo de tratamiento y de los efectos adversos que pudieran producirse. En las entrevistas sucesivas, es importante evaluar la tolerabilidad al mismo y la aparición de efectos adversos.

– Los profesionales sanitarios juegan un papel importante en la detección y notificación de efectos adversos no detectados inicialmente en los ensayos clínicos, ayudando a completar el perfil de seguridad de los medicamentos de reciente comercialización.

Bibliografía

1.   Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de posicionamiento terapéutico de tofacitinib (Xeljanz®). Publicado 19 de octubre de 2017.

2.   Winthrop KL, Curtis JR, Lindsey S, Tanaka Y, Yamaoka K, Valdez H, et al. Herpes Zoster and Tofacitinib: Clinical Outcomes and the Risk of Concomitant Therapy. Arthritis Rheumatol. 2017 Oct;69(10):1960-1968. doi: 10.1002/art.40189

3.   Zhang Z, Deng W, Wu Q, Sun L. Tuberculosis, hepatitis B and herpes zoster in tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis. Immunotherapy. 2019 Mar;11(4):321-333. doi: 10.2217/imt-2018-0113

4.   UpToDate. Treatment of herpes zoster in the immunocompetent host. [Consultado el 9 de marzo de 2019]

5.   Boletín informativo del Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid. Tratamiento seguro del herpes zoster. Reacciones adversas a medicamentos/V21/Nº 3.

6.   Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Prim 4:18001.

7.   Mensa J, Gatell, JM Garcia-Sanchez JE, Letang E, Lopez-Suñe E, Marco F. Guia De Terapéutica Antimicrobiana 2018.

8.   Vigibase. Base de datos de reacción adversas de la OMS.

Entrada elaborada por:
Adrián Rodríguez Ferreras (R4 del HU Central de Asturias (Oviedo)), Carlos Alonso Peralta (R2 del HU Marqués de Valdecilla (Santander)) y Jose Javier Castellano Herrador (R4 del HU Rio Hortega (Valladolid)) en representación del Comité de redacción de residentes

Revisada por: Teresa Giménez (Grupo de Tutores SEFH)