¡Hola compañeros! ¿Os gustaría repasar esos conocimientos aprendidos en el FIR o incluso ampliarlos? En este apartado abordaremos casos clínicos de especial interés farmacológico que nos ayudarán a desenvolvernos en el día a día. A través del planteamiento y resolución de preguntas intentaremos refrescar todo esa información que ya tenemos.

Para empezar, os presentamos un caso real de síndrome serotoninérgico, el cual si bien no es muy común nos pareció interesante darlo a conocer. Aprovechamos además para recordaros que el objetivo de este apartado no es otro que mostrar casos clínicos que nos sirvan para aprender al resto de compañeros, con lo cual os animamos a  que participéis activamente mandando vuestros casos clínicos. No tiene por qué ser de una patología rara, pues muchas veces una intervención en una insuficiencia cardíaca, hiponatremia, etc,  quizás nos ayude incluso más, ya que es lo que vemos con mayor frecuencia en nuestro día a día.  ¡Comenzamos!

Agradecer la colaboración en este caso de Jorge Álvarez Troncoso, vocal de residentes GEAS (Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas).

Presentación del caso y antecedentes

Varón de 68 años que acude al Servicio de Urgencias por presentar cuadro de tos con expectoración verdosa y febrícula de hasta 37,6ºC de 4 días de evolución. Se trata de un paciente EPOC (GOLD4), reagudizador frecuente, con infecciones de repetición y portador de oxígeno crónico domiciliario. Además, presenta hipertensión arterial, diabetes tipo 2, depresión y dislipemia.

Su tratamiento habitual consiste en:

Enfermedad actual y tratamiento

En Urgencias se diagnostica una insuficiencia respiratoria aguda hipercápnica por virus influenza H1N1 confirmado por PCR con condensación neumónica en base derecha tras realización de radiografía de tórax. Con estos hallazgos, se instaura tratamiento antibiótico y sintomático y se procede al ingreso hospitalario.

Debido al tiempo de evolución del virus influenza (> 72 h) no se inicia terapia con oseltamivir. Se prescribe:

• Piperacilina/tazobactam IV 4/0,5g/6h (cobertura de Pseudomonas en EPOC con corticoides crónicos e infecciones de repetición)¹.
• Linezolid IV 600 mg/12h (por sospecha de sobreinfección por SARM).
• Metilprednisolona IV 40 mg/24h.
• Salbutamol INH 400 mcg/8h.
• Budesonida INH 500 mcg/8h.
• Morfina SC 2’5 mg/4h de rescate, si disnea.
• Enoxaparina SC 40 mg/24h como profilaxis tromboembólica.

Descripción del problema

A las 24h el paciente presenta una clara mejoría tanto de los parámetros infecciosos (hemograma, PCR y procalcitonina) como de la clínica respiratoria. Sin embargo, aparece temblor, hiperreflexia, agitación y fiebre de 40ºC, que sugieren síndrome serotoninérgico.

Signos y síntomas consistentes con el síndrome serotoninérgico. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 17: 1112-20.

El diagnóstico del síndrome serotoninérgico se basa en hallazgos clínicos. Una de las herramientas más empleadas en la actualidad son los criterios de toxicidad de Hunter². El paciente debe cumplir al menos uno de los criterios presentados en el cuadro y haber recibido como mínimo un medicamento serotoninérgico.

Criterios de toxicidad de Hunter

En nuestro caso el paciente presentó temblor, hiperreflexia y fiebre de 40º y había recibido como tratamiento farmacológico sertralina y morfina, con lo cual cumpliría con el diagnóstico de síndrome serotoninérgico.

El farmacéutico responsable de la unidad de hospitalización de Medicina Interna realizó una revisión global del tratamiento instaurado e identificó esta reacción como una probable interacción grave entre linezolid y serotonina, que se manifiesta como síndrome serotoninérgico. En este contexto, se recomendó la suspensión inmediata de los agentes serotoninérgicos (sertralina), la sustitución de linezolid por vancomicina IV 15 mg/kg cada 12h (niveles valle objetivo 15 – 20 mcg/mL y monitorización estrecha de la función renal por la combinación con piperacilina/tazobactam), y la administración de diazepam 5 mg IV para disminuir la agitación.

El paciente estuvo ingresado durante 17 días, recibiendo tratamiento antibiótico durante los 10 primeros, resolviéndose la infección. Tras la retirada de los fármacos que provocaron el síndrome serotoninérgico, el paciente evolucionó favorablemente. Al alta se le pautaron 16 mg de  metilprednisolona oral en pauta descendente y se le realizó seguimiento en consultas externas.

Discusión

El manejo de este síndrome se puede abordar de diferentes formas dependiendo de la severidad del cuadro clínico. Se basa en la suspensión inmediata de los agentes serotoninérgicos, tratamiento de soporte, sedación con benzodiazepinas y en casos graves puede requerir la utilización de fármacos antiserotoninérgicos y bloqueantes neuromusculares no despolarizantes.

La interacción entre linezolid y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), está documentada en la bibliografía, aunque su incidencia es incierta (alrededor de un 3%)³.

Linezolid inhibe la enzima monoaminooxidasa (IMAO) que, combinado con el efecto producido por los ISRS debido a su mecanismo de acción, ocasiona un aumento de serotonina que puede provocar en pocas horas la aparición de un síndrome serotoninérgico. Este síndrome se caracteriza por la aparición de cambios en el status mental, trastornos disautonómicos y alteraciones neuromusculares y su severidad es variable, desde imperceptible hasta letal⁴.

En la base de datos sobre interacciones farmacológicas Medinteract®⁵ se describe dicha interacción como grave y se recomienda utilizar una alternativa terapéutica, ya que es necesario un periodo de lavado de 2 semanas entre la administración de linezolid y sertralina (siendo necesario más tiempo en el caso de otros ISRS).

Las fichas técnicas de ambos medicamentos contraindican la coadministración de los mismos. Sin embargo, se contempla su administración conjunta en casos absolutamente necesarios, monitorizando estrechamente la posible aparición de toxicidad neurológica. En caso de no disponer de alternativa para linezolid, se recomienda discontinuar el ISRS y monitorizar estrechamente la posible aparición de toxicidad neurológica⁶.

Aunque el uso de linezolid estaría justificado por la sospecha de sobreinfección por SARM, el empleo de vancomicina con monitorización de niveles plasmáticos sería una alternativa válida en este contexto, ya que el paciente no presentaba ninguna contraindicación.

En cuanto a la reintroducción del ISRS en aquellos pacientes en los que sea necesario, algunos autores recomiendan un periodo libre de medicación serotoninérgica de hasta 6 semanas tras la aparición de síndrome serotoninérgico con la dosis más baja posible⁷. Sin embargo, no hay evidencia suficiente disponible para realizar esta recomendación de forma generalizada, y en la práctica clínica se suele reintroducir tras periodos más cortos, evitando siempre asociar otros fármacos que aumenten las concentraciones de serotonina y monitorizando estrechamente al paciente.

Conclusiones

La aparición de síndrome serotoninérgico por interacción entre el linezolid y un ISRS es una complicación rara pero potencialmente fatal. Se debe evitar la administración concomitante de estos fármacos.

El farmacéutico de hospital desempeña un papel clave en la detección y manejo de interacciones graves.

En este caso, la presencia de un farmacéutico entrenado en el Servicio de Urgencias podría haber evitado la aparición de síndrome serotoninérgico en este paciente.

Bibliografía

1. Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58
2. Isbister GK, Buckley NA. The pathophysiology of serotonin toxicity in animals and humans: implications for diagnosis and treatment. Clin Neuropharmacol 2005; 28:205
3. Taylor, J. J., Wilson, J. W., & Estes, L. L. (2006). Linezolid and serotonergic drug interactions: a retrospective survey. Clinical Infectious Diseases, 43(2), 180-187.
4. Quinn, D. K., & Stern, T. A. (2009). Linezolid and serotonin syndrome. Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry, 11(6), 353.
5. Medinteract®Interacciones entre principios activos, medicamentos y plantas medicinales.  [Internet]. [citado 14 de noviembre de 2018].
6. Lexicomp® Drug Interactions – UpToDate [Internet]. [citado 14 de noviembre de 2018].
7. Muñoz H, Vargas A. Síndrome serotoninérgico. MedUNAB 2004; 7:144-50

Entrada elaborada por:

– Jorge Álvarez Troncoso (R4 de Medicina Interna del H.U. La Paz de Madrid y vocal de residentes de GEAS)

– Comité de redacción de residentes

Revisada por: Eva Negro (Grupo de Tutores SEFH)